Bối cảnh: Trầm cảm là rối loạn tâm thần phổ biến (khoảng 4% dân số toàn cầu, tương đương 332 triệu người) và liên quan chặt chẽ với tự sát (727.000 ca tử vong năm 2021). Khoảng ≥30% người bệnh không đáp ứng đầy đủ với điều trị chuẩn, đặt ra nhu cầu tìm kiếm chỉ dấu sinh học và đích can thiệp mới. Mục tiêu: Hệ thống hoá vai trò các chất chuyển hoá chủ chốt của hệ vi sinh đường ruột trong sinh lý bệnh trầm cảm theo góc nhìn trục ruột–não, tập trung vào: (i) acid béo chuỗi ngắn (SCFA, đặc biệt butyrate), (ii) dẫn xuất indole từ tryptophan, (iii) trục tryptophan–kynurenine, và (iv) acid mật cùng tín hiệu FXR/TGR5; đồng thời tổng hợp bằng chứng về chỉ dấu sinh học và can thiệp hướng đích hệ vi sinh. Phương pháp: Tổng quan tường thuật có định hướng hệ thống, ưu tiên tài liệu 2016–2026, trọng tâm là tổng quan hệ thống, phân tích gộp và nghiên cứu trên người; nghiên cứu thực nghiệm được dùng để làm rõ cơ chế. Kết quả: Trầm cảm liên quan không chỉ với thay đổi thành phần (dysbiosis) mà còn với biến đổi chức năng chuyển hoá hệ vi sinh. SCFA, đặc biệt butyrate, góp phần duy trì hàng rào ruột, điều hoà miễn dịch, trục HPA và cơ chế biểu sinh. Dẫn xuất indole tác động qua AhR/PXR, tăng cường hàng rào ruột và điều biến miễn dịch; dữ liệu tiền lâm sàng gợi ý liên quan đến viêm thần kinh và hành vi kiểu trầm cảm. Hoạt hoá trục kynurenine do viêm phản ánh dịch chuyển chuyển hoá tryptophan theo hướng liên quan độc–bảo vệ thần kinh. Bất thường acid mật và tín hiệu FXR/TGR5 được ghi nhận trong MDD và nổi lên như chỉ dấu sinh học tiềm năng. Kết luận: Chức năng chuyển hoá hệ vi sinh là cơ chế hợp lý nối ruột–miễn dịch–não trong trầm cảm. Tuy nhiên, bằng chứng nhân quả ở người còn hạn chế. Các nghiên cứu dọc, thử nghiệm can thiệp gắn endpoint chuyển hoá và mô hình đa omics có thể giúp phân tầng kiểu hình “viêm–chuyển hoá” để cá thể hoá điều trị.